Wnt信号通路

        Wnt信号通路家族包括三条通路，均通过Wnt与表面受体Frizzled结合激活。经典Wnt信号通路将信号从Frizzled传递到Dishevelled，后者进一步信号传导至与β-连环蛋白结合的降解复合物。未激活时，该蛋白复合物促使β-连环蛋白的蛋白酶体降解。激活后，β-连环蛋白去磷酸化并进入细胞核，促进细胞增殖、分化及发育。非经典/钙依赖性Wnt信号通路调节细胞内钙离子水平及细胞粘附。此通路中，Dishevelled与三聚体G蛋白相互作用，刺激钙的释放，激活钙调神经磷酸酶（calcineurin）和钙/钙调蛋白激酶（CaMK），进而激活转录因子NFAT。最后，非经典/平面细胞极性通路（未显示）将信号从Dishevelled传递至Rho和ROCK，促进肌动蛋白聚合和细胞骨架重塑。该家族中的多个成分在癌症和2型糖尿病等疾病的发生中发挥作用。

Wnt信号通路调节因子

图一 杨梅素化学结构式

Tankyrase抑制剂

        Tankyrase是聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）家族的成员，具有 ankyrin重复序列、寡聚化结构域和PARP催化结构域。Tankyrase与Axin（β-连环蛋白降解复合物的一个组成成分）相互作用，促进Axin通过泛素-蛋白酶体途径降解。抑制Tankyrase可稳定Axin，进而促进β-连环蛋白的降解，防止下游过程如细胞分化和上皮-间质转化的激活。

β-连环蛋白抑制剂

        β-连环蛋白是调节细胞粘附、分化和发育的蛋白质。它是钙黏蛋白复合物的组成成分，能够放大信号转导并刺激Wnt信号通路中的基因转录。该蛋白通过与转录因子结合，促进早期胚胎发育中整个区域的发育。β-连环蛋白还在维持干细胞的全能性和分化中发挥作用。在后期发育过程中，它促进上皮-间质转化。β-连环蛋白的突变常见于多种癌症中，如肝细胞癌、结直肠癌、卵巢癌和肺癌。

PORCN抑制剂

        PORCN是膜结合O-酰基转移酶（MBOAT）家族的成员，参与调节Wnt信号通路。PORCN介导的棕榈酰化反应对于Wnt从高尔基体释放到细胞表面并与Frizzled受体结合至关重要。如果缺乏PORCN，Wnt配体无法分泌，胚胎将无法完成原肠胚形成。PORCN是胚胎发育所必需的关键蛋白，但抑制它也可以限制Wnt驱动的β-连环蛋白信号通路，以及其他参与癌症等疾病发展中的蛋白质。

图二 IWP-2化学结构式

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