巨噬细胞刺激蛋白(MSP)

1.概述

巨噬细胞刺激蛋白（MSP）是一种由巨噬细胞产生的蛋白质。巨噬细胞在免疫防御系统中发挥多种作用，包括在先天或自然免疫中发挥核心作用。Metchnikoff在19世纪首次将其描述为吞噬细胞[1-2]，现在已知这种细胞表现出多种功能，包括吞噬作用、肿瘤细胞毒性、细胞因子分泌和可能的抗原呈递[3-4]。已知有许多因素可以“激活”或参与巨噬细胞的这些活动。这些包括抗体、趋化剂、膜结合和可溶性受体以及细胞因子，特别是IFN-γ[5]。除了IFN-γ之外，与巨噬细胞吞噬活性相关的更有趣的分子之一是巨噬细胞刺激蛋白（MSP）[6]。这种肝细胞生长因子样蛋白可能对巨噬细胞吞噬作用的最早期阶段特别重要，因此可能会显着影响巨噬细胞影响的下游过继性和持续性先天免疫反应。

2.结构信息

人MSP是一种85kDa、二硫键连接的异二聚体糖蛋白，与肝细胞生长因子(HGF)具有相当大的同源性[7-10]。MSP最初作为前肽合成,信号肽裂解后，693个氨基酸(aa)残基的前肽在Arg-Val处被水解，生成两条多肽链，形成异二聚体蛋白。该蛋白质由一条465个氨基酸的α链（55kDa）和一条228个氨基酸的β链（28kDa）组成，通过一个二硫键连接在一起。从结构上看，N端α链包含四个80个氨基酸环状结构或三重二硫键结构，而C端β链包含一个无活性的丝氨酸蛋白酶结构域(SPD)。因此，MSP被认为是含环状结构域的丝氨酸蛋白酶家族的成员。除了具有环状结构域和SPD外，所有家族成员都可自由循环，以非活性前体形式分泌，并在环状结构域和SPD之间发生裂解，从而激活[9-12]。

3.受体

人类的MSP受体已被克隆，是一种185kDa，1400aa的跨膜蛋白，具有内在的酪氨酸激酶活性[13-14]。该受体被命名为RON（Recepturd Origine Nantaise），与HGF受体MET有显著的同源性，被归类为IV型蛋白酪氨酸激酶[15]。小鼠干细胞源性酪氨酸激酶也已被克隆，并发现在aa序列水平上与人类RON有74%的相同之处[16]。已知表达RON的细胞包括巨噬细胞、角质形成细胞、柱状上皮细胞、破骨细胞、中性粒细胞、巨核细胞、肾上腺髓质的嗜铬细胞、呼吸道纤毛柱状上皮细胞和精子。

4.生物活性

MSP的大部分活性涉及对巨噬细胞吞噬作用的影响。人们很早就认识到，MSP会增加免疫球蛋白包被的红细胞的吞噬作用，并且是巨噬细胞以趋化方式对补体做出反应所必需的[17]。随后的研究表明，MSP确实影响C5a受体和C3b受体(CR1)的活性[19]，并且MSP（体外）促进补体驱动的吞噬作用。一旦发生吞噬作用，MSP会阻止一氧化氮和相关中间体的产生，这些分子通常被认为是杀菌活性的核心[18]。一氧化氮可以导巨噬细胞凋亡，下调超氧化物活性以及抑制细胞呼吸等，这种功能会因吞噬作用而增强。因此，总的来说，一氧化氮的抑制实际上可能促进吞噬作用的整个过程[19]。

尽管MSP似乎会影响趋化性的某些方面，但不会刺激单核细胞从血液中迁移出来。事实上，我们甚至不知道单核细胞是否表达MSP受体RON[20]。MSP不被认为以生物活性形式循环，即作为二硫键连接的异二聚体。相反，生物无活性的proMSP被认为是由肝细胞组成型产生的，在全身自由循环，并且仅在靶细胞表面被蛋白水解裂解激活。因此，巨噬细胞的活性可能是MSP生物活性的限制因素[21-25]。MSP 还被认为在胚胎发育过程中发挥作用，尤其是在肌体的发育和底板的诱导过程中。此外，MSP可能通过刺激IL-6的产生来促进巨核细胞的成熟[26]。

References

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