ALK抑制剂

        酪氨酸激酶，如间变性淋巴瘤激酶（ALK），已成为新型化疗药物和抗炎药物开发的关键靶点。ALK在大脑发育中起着重要作用，同时也加速多种癌症的发生和发展，包括间变性大细胞淋巴瘤、神经母细胞瘤和非小细胞肺癌。

        ALK基因发生突变或与其他基因融合时，常常会产生异常或过量的蛋白质。过度活跃的ALK通过激活JAK/STAT、PI3K/Akt和ERK信号通路，导致细胞周期调控失常、细胞存活与增殖异常。靶向ALK可以阻断这些异常信号，从而抑制癌细胞的信号传导与肿瘤的生长。

        一些ALK抑制剂也能同时抑制IGF-1R，这是阻止癌细胞生长的另一个关键靶点。典型的双重靶向产品包括LDK378（L127618、L420413）、AZD3463（A125664、A421354）和GSK-1838705A（G610695）。

图1克唑替尼的化学结构式

        克唑替尼（C137735、C684020）是一种经过充分研究的ALK抑制剂，同时也抑制ROS1和c-MET的活性。在癌细胞中，该化合物上调促凋亡因子BIM的表达，并下调抗凋亡蛋白survivin的表达，从而诱导凋亡。

        CH5424802（C125242、C421077）靶向野生型和突变型L1196M ALK，能诱导非小细胞肺癌脑转移灶的消退。

        达马莫德（D125100）是一种抑制ALK、JNK和p38 MAPK的抑制剂，在体内和体外实验中均显示出抑制肺部炎症的作用。

        ASP-3026（A128022、A420576）是一种ALK抑制剂，能够减少肺部和胸腔内肿瘤模型中的肿瘤负荷。

参考文献

1. Grande E, Bolós MV, Arriola E. Mol Cancer Ther. 2011 Apr;10(4):569-79.

2. Yang B. Protein Kinases in Drug Discovery Conference. 2013.

3. Okamoto W, Okamoto I, Arao T, et al. Mol Cancer Ther. 2012 Jul;11(7):1557-64.

4. Kodama T, Hasegawa M, Takanashi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2014 Nov;74(5):1023-8.

5. Hoogendijk AJ, Pinhanços SS, van der Poll T, et al. Immunobiology. 2013 Apr;218(4):435-42.

阿拉丁：https://www.aladdin-e.com/